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GENÉTICA E INMUNOLOGÍA


Por cortesía de @alvaromartinmd, @nytabisuteria, Irene Past, Javier Arzuaga, @InmunoMedUMU

INMUNOLOGÍA
31. Pregunta vinculada a la imagen n°31
imagen31-2017.jpg
Una mujer de 26 años de edad consultó porque presenta desde hace 3 años dolor leve moderado intermitente en articulaciones interfalángicas distales y proximales de ambas fiebre de 3 semanas de evolución. La fiebre era diaria, en picos que llegaban a 38,5°C y en alguna ocasión a 39°C, y se acompañaba de dolor farí­ngeo, mialgias y artralgias de grandes articulaciones. A las pocas horas la fiebre remitía, espontáneamente o mediante algún antitérmico. Durante los episodios febriles presentaba una erupción cutánea. La paciente refería que había presentado dos episodios previos en los dos años anteriores, muy parecidos al actual, que no habían sido diagnosticados a pesar de sendos estudios en profundidad. No había realizado viajes fuera de España ni refería antecedentes epidemiológicos de interés. La exploración clínica durante un episodio febril mostró la erupción cutánea que puede observarse en la imagen, que en pocas horas desapareció. La paciente también presentaba una hiperemia faríngea, adenopatías pequeñas y dolorosas laterocervicales bilaterales y se palpaba un polo de bazo por debajo del arco costal izquierdo. Para establecer el diagnóstico es de prever que deban realizarse diversos estudios de laboratorio e imagen. Con todo, ¿Cuál de las siguientes afirmaciones le parece más adecuada en la actual fase diagnóstica

1. Solicitar a pruebas serológicas para la hepatitis B y C, parvovirus humano B19, virus de Epstein Barr y prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana, dado que la causa más probable son las enfermedades infecciosas, especialmente las infecciones ví­ricas agudas
2. Aunque se trata de un diagnóstico de exclusión, solicitaría una ferritina sérica por la posibilidad de que se trate de una enfermedad de Still del adulto
3. Solicitaría un estudio inmunológico que incluyera anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, anticuerpos antipéptidos cí­clicos citrulinados y ANCAs para confirmar la sospecha de una enfermedad reumática sistémica como la artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico.
4. Solicitar a un estudio genético dado que lo más probable es que se trate de una enfermedad autoinflamatoria tipo fiebre mediterránea familiar

La opción número 2 es compatible con el cuadro clínico dado que la enfermedad de Still cursa con dolores articulares, fiebre y dolor faringeo con la característica de la fiebre aparece de manera rápida una vez al día. La erupción cutánea de la imagen es compatible con la enfermedad de Still. En las enfermedades autoinflamatorios, tipo Fiebre mediterranea familiar, la fiebre no es tan evanescente y suele haber una presentación familiar.

46. Una mujer de 19 años con amenorrea primaria está diagnosticada de síndrome de Turner por un estudio de citogenética. ¿Qué cariotipo presenta?
1. 47, XYY.
2. 47, XXY.
3. 45, X.
4. 47, XXX.

El cariotipo del síndrome de Turner es 45, XO.

47. Una mujer de 27 años acude a la consulta de asesoramiento genético tras tener un hijo con síndrome de Down. En el niño de identifica una trisomía 21 con translocación 21/21 heredada de la madre. ¿Cuál sería el riesgo de recurrencia de síndrome de Down en los futuros hijos de esta mujer?
1. El riesgo de recurrencia será de un 10-15%, como en el resto de translocaciones.
2. El 100% de los fetos viables nacerán con síndrome de Down.
3. EL riesgo de recurrencia será muy bajo (1-2%).
4. El riesgo de recurrencia será del 50%.

Pregunta difícil que requiere algo de razonamiento. Los dos cromosomas 21 de la madre del paciente están pegados, por lo que no pueden separarse durante la meiosis en el proceso de ovogénesis. Por lo tanto, sus óvulos tendrán 45 cromosomas (45,XX,del(22)) o bien tendrán 46 cromosomas (46,XX,t(22;22)). En este caso los cigotos con ausencia de cromosoma 22 son inviables y todos los viables tendrán los dos cromosomas 22 de la madre más el cromosoma 22 del padre, y por tanto serán afectos de síndrome de Down (respuesta 2 correcta).
48. Niño de 3 años remitido a consulta de genética para valoración por retraso psicomotor, retraso del lenguaje e hiperactividad sin rasgos dismórficos significativos ni malformaciones asociadas. Es el primer hijo de una pareja sana, joven y no consanguínea. Un tío materno tiene retraso mental y la abuela materna presentó fallo ovárico precoz. ¿Cuál de las siguientes pruebas diagnósticas sería la más apropiada para establecer el diagnóstico?
1. Estudio genético de expansión de tripletes del gen FMR1.
2. Estudio metabólico completo.
3. Cariotipo de alta resolución.
4. Evaluación psicométrica.
La pregunta nos presenta a un niño con retraso mental y sin dismorfias que tiene antecedentes por rama materna de retraso mental y fallo ovárico precoz. Este dato debe hacernos sospecha una herencia ligada al cromosoma X. La causa más frecuente de retraso mental de origen genético es el síndrome del cromosoma X frágil debido a la expansión de tripletes del gen FMR1 (fragile X mental retardation 1).

52. Niña de 6 meses de edad, primera hija de una pareja española consanguínea sin antecedentes familiares de interés. Acude a Urgencias en invierno por fiebre elevada (39-40,5ºC) de tres días de evolución, postración, pérdida de apetito y marcado distrés respiratorio. En la exploración se observa un importante retraso ponderal, ausencia de sombra tímica en la radiografía de tórax y en el hemograma se detecta un nivel de linfocitos circulantes de 920/mm3. Señala la respuesta correcta:
1. Se debe sospecha una agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y se debe solicitar urgentemente la cuantificación de los linfocitos B circulantes.
2. Se trata de una infección respiratoria típica de la época del año, que requiere tratamiento antibiótico sin necesidad de realizar pruebas adicionales.
3. Se debe sospecha una inmunodeficiencia común variable y se debe solicitar la capacidad de producción de anticuerpos mediante ensayos funcionales in vitro.
4. Se debe sospechar una inmunodeficiencia severa combinada y solicitar la cuantificación de las subpoblaciones linfocitarias T, B y NK.

Lactante mujer con cuadro infeccioso grave, fallo de medro, ausencia de timo y linfopenia. La opción 1 se descarta por ser la paciente una mujer. La opción 2 sería correcta si no hubiera datos de gravedad en el enunciado de la pregunta. La inmunodeficiencia variable común suele debutar con infecciones de repetición en adultos jóvenes (a partir de los 20 años) (opción 3 falsa). El antecedente de consanguinidad de los padres y la clínica de la niña debe hacernos sospechar una inmunodeficiencia grave de inicio en los primeros meses de la vida, como la inmunodeficiencia combinada grave (opción 4 correcta).

92. ¿Cuál de las siguientes se considera enfermedad por depósito lisosomal?
1. Hemocromatosis primaria homocigótica.
2. Porfiria aguda intermitente.
3. Síndrome de Lesch-Nyhan.
4. Enfermedad de Fabry.

La enfermedad de Fabry es una enfermedad de depósito lisosómico debida al déficit de la enzima alfa-galactosidasa. Tiene un patrón de herencia ligado al X recesivo. Las opciones 2 y 3 son errores congénitos del metabolismo y la hemocromatosis es una enfermedad con depósito anormal de hierro en los tejidos por mutaciones en el gen HFE.

49. Las opsoninas son moléculas capaces de reconocer estructuras de la superficie de los microorganismos y de este modo facilitan:

1. La lisis de dichos microorganismos.
2. La fagocitosis de dichos microorganismos.
3. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I frente a dichos microorganismos.
4. La anergia de las células T especí­ficas frente a dichos microorganismos

Las opsoninas son proteínas humanas capaces de unirse a microorganismos y favorecer su fagocitosis. Al unirse a receptores para esas opsoninas presentes en células fagocíticas. Son opsoninas tanto inmunoglobulinas de isotipo IgG que se han unido a microorganismos de manera específica (fagocitosis mediada por anticuerpos) como elementos del sistema inmune innato, como el factor C3b o sus productos de degradación (fagocitosis mediada por complemento). La lisis del organismo se hace por el complejo de ataque del complemento, que no son opsoninas. En las reacciones de hipersensibilidad tipo I no se activa el complemento y no se produce IgG y el proceso de anergia tiene que ver con la ausencia de ligandos de CD28 en células presentadoras de antígeno.

50. Entre las más importantes funciones de la inmunoglobulina A secretora se encuentra:

1. La defensa de las mucosas.
2. La respuesta secundaria adquirida en trasplante.
3. La actividad citotóxica dependiente de anticuerpos, mediante receptores para su fracción constante en el macrófago.
4. La respuesta celular T alogénica
La IgA secretora es la IgA que se ha producido por células plasmáticas de lámina propia y ha atravesado el epitelio tras unirse a un receptor para IgA e IgM denominado Poli-Ig localizado en la región basal y que permite el transporte a la región apical y posterior liberación a la luz. Parte de este receptor queda unido a la IgA (componente secretor). Esta IgA se produce por células plasmáticas de vida media corta o larga, y por ello juega un papel esencial en la respuesta anti-microbiana en mucosas. De hecho la ausencia de IgA cursa con infecciones en mucosas. Los isotipos de inmunoglobulinas que juegan un papel en el rechazo humoral o en la fagocitosis de microorganismos es de isotipo IgG, no IgA.

51. Ciertas enfermedades autoinmunes se han asociado con deficiencias genéticas del sistema del complemento. Concretamente, la deficiencia en C4 se ha asociado con:
1. Lupus eritematoso sistémico.
2. Artritis reumatoide.
3. Miastenia gravis.
4. Diabetes mellitus tipo 1.
Las deficiencias en C1, C2 y C4 se asocian a Lupus Eritematoso sistémico y a la susceptibilidad a infecciones por bacterias con cápsula, (http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2014.00162/full). Probablemente esté relacionado con una incorrecta eliminación de inmunocomplejos en sangre al no poder ser capturados por hematíes a través de su receptor de complemento. En la artritis reumatoide y en miastenia gravis puede jugar un papel la activación de complemento, y por ello una deficiencia dificultaría su desarrollo y repercusión clínica.


55. Previo a la realización de un trasplante de Órganos, se determina de forma sistemática el estatus serológico (presencia de anticuerpos) tanto del donante como del posible receptor, frente a determinados microorganismos, entre los que se incluye citomegalovirus (CMV). ¿En cuál de las siguientes situaciones, se da la mayor incidencia de enfermedad por CMV, en los receptores de un trasplante de órganos sólidos?
1. Cuando tanto el donante como el receptor del Órgano tienen serologí­a positiva frente a CMV.
  • 2. Cuando el donante tiene serología negativa frente a CMV y el receptor positiva.

  • 3. Cuando tanto el donante como el receptor del órgano tienen serologí­a negativa frente a CMV.

  • 4. Cuando el donante tiene serologí­a positiva frente a CMV y el receptor negativa.
El citomegalovirus (junto a otros microorganismos) puede producir infecciones crónicas, en donde el virus está en los tejidos que pueden trasplantarse. Aunque no es fácil poder demostrar ni aislar el virus en estos tejidos, sí se pueden demostrar en suero anticuerpos anti-citomegalovirus que probablemente jueguen un papel en el control de la infección (ausencia de sintomatología clínica en presencia de replicación viral). Además la presencia de anticuerpos anti-CMV implica la existencia de linfocitos T anti-CMV en los pacientes seropositivos para CMV. Por ello la enfermedad se produce cuando el órgano trasplantado contiene el virus (donante seropositivo) y el receptor NO ha tenido contacto con el virus y por ello no tiene ni anticuerpos neutralizantes anti-CMV ni linfocitos T memoria, siendo susceptible de desarrollar una enfermedad aguda tras el trasplante.

56.- Un paciente infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se inicia tratamiento antirretroviral. Para el seguimiento evolutivo de la infección y control del tratamiento, ¿Cuál de las siguientes determinaciones es más útil?:
1. Detección de anticuerpos mediante técnica de Western blot.
2. Detección de antí­geno p24
3 Cuantificación de la carga viral en plasma por técnicas de amplificación genómica.
4. Detección de anticuerpos mediante técnica de ELISA.
Lo más relevante es la disminución de la carga viral que se traduce en un aumento de la concentración de linfocitos T CD4+ vírgenes y memoria, lo que permite al paciente en tratamiento controlar infecciones oportunistas. La concentración de anticuerpos anti-VIH permanece inalterable dado que están secretado por células plasmáticas de vida media larga y el antígeno p24 no se detecta en suero en concentraciones suficientes para poder deducir de ello una menor replicación viral. Es una proteína interna debajo de la envoltura.

82.- Acerca de la enfermedad celiaca, ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es FALSA?

  • 1. Los estudios serológicos para el dx de la enfermedad celiaca se deben realizar con el individuo realizando una dieta que incluya gluten

  • 2. La causa más común de persistencia de títulos serológicos elevados es la ausencia de cumplimiento dietético o a la ingesta inadvertida de gluten

  • 3. El test serológico inicial de cribado de enfermedad celiaca es la IgA antitransglutaminasa

  • 4. La investigación de HLA-DQ2/DQ8 se debe de emplear de rutina para descartar la existencia de enfermedad celiaca
La IgA anti-transglutaminasa se produce por células plasmáticas de meses de duración, por ello están presentes aunque el paciente no esté siguiendo una dieta con gluten, en los primeros 6-12 meses de dieta libre en gluten. Podría por ello considerarse falsa (al enunciar que se deben realizar…), pero la opción 4 es más falsa, por lo que probablemente esta sea verdadera y no deba señalarse. La opción dos es verdadera porque las células plasmáticas secretoras de IgA tienen una vida media menor que las secretoras de IgG y por ello en ausencia de ingesta de gluten sus títulos van disminuyendo con el tiempo. De hecho la serología se negativiza a los 6-12 meses de dietas libres de gluten, si bien a veces puede tardar más tiempo. La opción 3 es cierta (https://www.msssi.gob.es/profesionales/prestacionesSanitarias/publicaciones/Celiaquia/enfermedadCeliaca.pdf). La opción cuarta creo que debe ser considerada como Falsa ya que aunque es cierto que la enfermedad celiaca se asocia a HLA-DQ2 (DQA1*05 y DQB1*02) y DQ8, no se emplee para descartar, sino para confirmar un diagnóstico de sospecha de enfermedad celiaca en un paciente con serología negativa.
84.- El marcador serológico más útil para el dx de una pancreatitis autoinmune Tipo-I es:

  • 1. El anticuerpo anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA)

  • 2. El anticuerpo antimitocondrial (AMA)

  • 3. El anticuerpo antimicrosomal

  • 4. El nivel de IgG4
Es una pregunta que hay que recordar de memoria. En la panceratitis autoinmune Tipo-I se pueden encontrar anticuerpos antinucleares o factor reumatoide, pero no se encuentran anticuerpos anti-ANCA, antimitocondriales o anti-microsomales. Los antimicrosomales (LKM) se encuentran en hepatitis autoinmunes tipo-II. Los antimitocondriales se encuentra en la Cirrosis biliar primaria y los anti-ANCA en vasculitis.

100. Hombre de mediana edad, sano hasta que fue diagnosticado de linfoma no-Hodgkin, siendo tratado con quimioterapia (CHOP) y anticuerpos anti CD20 (Rituximab). Alcanzó remisión completa pero tras finalizar el tratamiento presenta infecciones respiratorias de duración prolongada y dos ingresos por neumoní­a. Señale el estudio complementario menos útil para reconocer y tratar una posible inmunodeficiencia secundaria:
1. Concentración de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) en sangre periférica.
2. Actividad bactericida de los fagocitos.
3. Recuento de poblaciones linfocitarias T y B circulantes.
4. Titulación de anticuerpos especí­ficos anti- neumococo pre y post vacunación
Dado que el paciente fue tratado con anticuerpos anti-CD20, presentes en linfocitos B, la inmunodeficiencia secundaria debe relacionarse con deficiencias en concentración de linfocitos B o de anticuerpois (opciones 1 y 3). En la respuesta 4 también se analiza la respuesta de anticuerpos al ser inmunizado con un antígeno T-dependiente o T-independiente en función de que se utilice una vacuna conjugada o, más probablemente, una que contenga sólo polisacáridos y en donde una mala función T no juegue un papel. La opción 2 sería la menos útil dado que la actividad bactericida de los macrófagos depende de su capacidad de generar radicales de oxígeno u óxido nítrico, que no se afecta por el tratamiento con anti-CD20.

108. ¿Cuál de las siguientes constituye una ventaja de los ensayos de liberación de gamma interferon (IGRA) frente a la prueba cutánea de la tuberculina en el diagnóstico de infección tuberculosa latente?
1. Evita los falsos positivos de la vacunación previa con BCG,
2. Tiene mayor capacidad para predecir las tuberculosis de reactivación.
3. Tiene mayor capacidad de predecir la eficacia de la profilaxis con isoniazida.
4. Evita los falsos negativos por anergia en pacientes muy inmunosuprimidos.

Los ensayos de liberación de IFN-gamma se hace añadiendo unos antígenos que se encuentran en la mycobacteria tuberculosa pero no en otras micobacterias y tampoco en la mycobacteria de la vacuna BCG. Esa es su principal ventaja. Ninguna de las otras opciones es cierta dado que si los linfocitos T son anérgicos no secretarían IFN-gamma en el ensayo in vitro y ni la prueba cutánea ni el IGRA son capaces de predecir reactivaciones ni mucho menos eficacia de la profilaxis con isoniazida.

141. Señale la respuesta correcta respecto a los criterios imprescindibles para poder realizar un trasplante renal de donante cadáver:
1. Compatibilidad de grupo ABO y prueba cruzada negativa (suero del receptor no reacciona frente a linfocitos T del donante).
2. Identidad donante receptor en el antí­geno de histocompatibilidad DR.
3. Ausencia de anticuerpos citotóxicos en el receptor
4 El donante debe tener menos de 65 años de edad
Las opciones 2 y 4 son claramente falsas dado que los inmunosupresores permiten trasplantes con incompatibiliddes MHC de clase-I o declase-II y se pueden usar donantes mayores de 65 años, a veces trasplantando dos riñones en lugar de uno. La dificultas es elegir entre las opciones 1 y 3. La pregunta 1 está mal formulada porque en las pruebas cruzadas NO se buscan anticuerpos frente a linfocitos T del donante, dado que los linfocitos T NO expresan complejos MHC-II. Se usan linfocitos B del donante, que sí expresan moléculas MHC de clase II. De realizarse así, la prueba no puede descartar la presencia de anticuerpos anti-MHC de clase II. Ello puede hacer que se considere la respuesta 1 como falsa, por lo que la única correcta sería la opción 3. Sin embargo también la formulación arroja dudas ya que no especifica si esos anticuerpos reconocen antígenos del donante. Si eso fuera así, esos anticuerpos (la mayoría anti-HLA alogénicos) provocarían un rechazo hiperagudo o agudo humoral, con activación de linfocitos B memoria y pérdida del trasplante. Si no reconocieran antígenos del donante (por ejemplo anticuerpos frente a HLA del padre de su hijo que no reconocieran antígenos en las células del donante) no tendrían ningún efecto y se podría realizar el trasplante. Con todas las dudas, creo que la respuesta más correcta es la opción 1.

229. Señale cuál de los siguientes anticuerpos monoclonales ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna

  • 1. Rituximab.
2. Alemtuzumab.
3. Eculizumab.
4. Ocrelizumab.
Es una pregunta que requiere acordarse de memoria de que los anticuerpos anti-C5 utilizados en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna se llama Eculizumab.